乙肝CAMs新药研发, 一类引起正常衣壳, 另一类引起异常衣壳结构

发布日期:2022-08-14 07:31    点击次数:69

HBV衣壳组装调节剂(CAMs)是一个有前景的乙肝创新药开发方向,以往我们一般把衣壳组装调节剂分为I类和II类。实际上,它们的主要区别是,一种能够引起正常衣壳结构的调节剂,另一种是指能够引起异常衣壳结构的调节剂。

乙肝CAMs新药研发,一类引起正常衣壳,另一类引起异常衣壳结构

通过以上对药物开发基本原理的介绍,我们就可以把国内外在研的HBV衣壳组装调节剂区分开来。以JNJ-6379为例,它属于一种能够引起正常衣壳结构调节剂,可防止含有感染性病毒基因组衣壳的形成,但并不属于能够引起异常衣壳结构的CAM分子。

可以引起HBV衣壳异常结构的CAM,比如我国广东东阳光药业开发的GLS4,目前它正在国内开展3a期临床试验。沿着这一类的CAM分子开发,幸运快三在线平台机理是能够误导衣壳组装形成非衣壳核心蛋白聚合物。除GLS4外,还有像是Bay 41-4109,它们都属于部分氢化嘧啶。这类化合物已有许多处在临床开发中,GLS4是比较有代表性的3期阶段候选药物。

这类化合物(即引起衣壳异常结构CAM),在以往已经公布的临床试验中证明,可以靶向乙肝病毒的衣壳蛋白,还可以降低衣壳稳定性。虽然,这类化合物在临床研究阶段已经证明其具有很强抗病毒能力,比如Bay 41-4109,但也暴露出一些肝毒性问题。

那么可引起衣壳正常结构的CAM,作用机理又是什么?

主要包括氨磺酰苯甲酰胺、苯甲酰胺和苯丙酰胺,这类化合物都可以诱导形成形态正常、大小不一的衣壳,但这些衣壳是不含有 HBV pgRNA 和 DNA聚合酶的。

来自Aligos

Aligos公司正在1期研究中的II类衣壳组装调节剂ALG-000184 (Class-II CAM) 也是全球比较有代表的乙肝在研新药。ALG-000184的体外效力与竞争对手开发的 II类衣壳组装调节剂比较下,ALG-000184的效力相对比已知临床开发中的CAM,提高了约 10 倍到 300 倍。

ALG-000184 第28天 CHB受试者的抗病毒活性,来自Aligos

ALG-000184的1期对当前未治疗过的慢性乙肝受试者采用多剂量给药(受试者符合HBVDNA> 2000 IU/mL,乙肝e抗原阴性活阳性 最多6个队列(每个队列 n=10;n=8 ALG-000184,n=2 安慰剂))连续口服给药28天,评估药代动力学(PK)、安全性和抗病毒活性(HBVDNA和RNA水平)。

已完成部分结果表明,采用 50至100 毫克剂量的ALG-000184,连续28天给药后耐受性良好,并降低了 HBVDNA 3-4 log10 IU/mL。Aligos公司计划,2022年第三季度开始对乙肝e抗原阳性受试者进行为期12周的ALG-000184+恩替卡韦(ETV)组合疗法研究(试验部分数据和结论来自Aligos)。

小番健康结语:从发现到推进候选者发展,科学家还在辛勤努力,这些新机制候选药物大部分是以功能性治愈CHB的临床开发策略。